人體微生物組與我們共同進化、共同生存，也與我們的健康有著複雜聯繫。比如我們常說的腸道菌群，其多樣性和構成情況，對每個人來說都是獨特的健康相關特徵。而放眼消化道以外，人體不同組織內的微生物與癌症的關聯，近年來也得到了更多探索。
微生物區系影響人類健康和多種疾病的發展，包括癌症。微生物可以通過積極或消極的方式影響腫瘤的發生和發展。此外，腸道微生物區系的組成影響癌症治療藥物的療效和毒性以及治療耐藥性。微生物區系對腫瘤發生和癌症治療的顯著影響提供了令人信服的證據，支援操縱微生物網路是治療和預防癌症的一種有前途的戰略。特定的微生物或微生物生態系統可以通過多種過程進行修飾，治療方法和途徑也在不斷發展。微生物操作可以作為傳統癌症治療(如化療和免疫治療)的輔助手段。此外，在標準治療失敗後，這種方法顯示出作為一種獨立治療的巨大前景。此外，這樣的策略還可以避免出現停止治療導致的毒副作用，從而使患者受益。更好地瞭解癌症患者的宿主-微生物生態系統，以及開發操縱微生物群的方法，將有助於擴大精確癌症治療的前沿，從而改善患者護理。Semin Cancer Biol雜誌最近發表一篇綜述，討論了微生物區系在腫瘤發生和癌症治療中的作用，重點討論了利用微生物區系來抗擊癌症的努力。
微生物區系，特別是腸道微生物區系，通過調節局部和系統的免疫反應來塑造宿主的免疫系統。腸粘膜是腸壁的內室，由幾種類型的腸上皮細胞(IECS)組成，包括杯狀細胞和潘氏細胞，以及下面的固有層。杯狀細胞產生一層粘液層，通過空間位阻阻礙微生物與IECS的結合，並作為微生物粘附的可釋放誘餌。相反，微生物是產生粘液的先決條件，無菌(GF)小鼠的粘液層缺失就說明了這一點。此外，潘氏細胞通過釋放抗菌肽來阻止微生物入侵，這些抗菌肽維持內粘液層的無菌狀態。IECS下的固有層含有多種免疫細胞，包括抗原提呈細胞(如樹突狀細胞)、T細胞和B細胞。
微生物通過與表達模式識別受體(PRRs)(例如，Toll樣受體[TLRs])的免疫細胞相互作用來觸發局部免疫反應。微生物或微生物衍生的元素(例如、成分、產物、代謝物)通過與PRRs的相互作用啟動樹突狀細胞（DC）。這些遭遇導致被啟動的DC從胃腸道移動到腸系膜淋巴結(MLN)，在那裡它們呈遞微生物衍生的抗原，隨後誘導幼稚T細胞分化為效應性T細胞，特別是調節性T細胞(Tregs)和輔助性T細胞(Th17)。這些效應器T細胞的一部分會遷移回胃腸道，並影響局部免疫反應。剩下的進入體循環，影響系統免疫。Treg通過釋放抗炎細胞因數(如IL-10、轉化生長因數-β)或DC的參與，介導免疫系統從促炎狀態轉變為抗炎狀態。相反，Th17細胞通過分泌免疫刺激細胞因數(如IL-17)或通過啟動和招募中性粒細胞來介導免疫系統向促炎狀態的轉變。GF小鼠的固有層缺乏這些促炎的Th17細胞；然而，它們的生成是由一種特殊的細菌亞群恢復的，這種亞群被稱為節段性絲狀細菌。這一耐人尋味的關係強烈表明微生物在Th17細胞啟動中的重要作用。
微生物以組織特異性的方式促進或抑制腫瘤。一些微生物通過產生有毒或致瘤產物直接促進腫瘤的發生和發展，並通過創造促炎或抗炎的微環境間接促進腫瘤的發生和發展。相反，其他微生物通過增強宿主的抗腫瘤免疫反應，在胃腸道或其他器官發揮腫瘤抑制作用。特定的微生物衍生產品(如短鏈脂肪酸)創造了抑制腫瘤的微環境。例如，微生物衍生的SCFA丁酸鹽分子通過微生物發酵纖維在腸道中釋放，通過使腫瘤細胞中的組蛋白去乙醯化酶失活，並通過將免疫系統轉變為抗炎狀態來抑制腫瘤生長。
化療藥物的作用與宿主的免疫反應密切相關。微生物群的組成影響著這一反應，不可避免地影響化療的療效、毒性以及化療耐藥性。某些細菌需要化療才能發揮其抗腫瘤作用，而另一些細菌則會產生抗藥性。同樣，特定的細菌會引起或抑制化療引起的不良反應。微生物區系通過多種機制調節化療效果和毒性。當化療藥物破壞腸道屏障時，細菌會從腸道轉移到次級淋巴器官(如淋巴細胞、脾臟)。反過來，胃腸道微生物通過免疫調節影響化療的療效和毒性。例如，環磷醯胺(CTX)增加腸道通透性，並誘導某些腸道微生物移位到MLN和脾臟，在那裡它們通過調節局部和系統免疫來刺激CTX的抗腫瘤活性。胃腸道微生物可能直接決定化療藥物的藥理命運，從而決定化療藥物的益處和副作用。事實上，一項高通量研究系統地確定了一系列藥物代謝微生物酶。這些微生物特有的酶直接影響腸道和全身的藥物代謝，並解釋腸道微生物的藥物代謝作用。作為微生物通過酶降解產生的影響的一個例子，豬鼻支原體使吉西他濱脫氨基以減少其有益作用。此外，某些化療藥物會降低微生物多樣性，從而產生不良影響。
癌細胞在宿主體內存活的能力是通過產生免疫抑制微環境來實現的。增強宿主抗癌免疫的有益效果為制定有效的免疫治療策略提供了重要資訊。這種方法極大地改變了惡性腫瘤的治療格局，特別是當它利用免疫檢查點阻斷的時候。但是，目前我們缺乏準確預測免疫療法臨床反應的生物標誌物，對決定其療效和毒性的機制的瞭解也不夠，顯然必須擴大。新的證據表明，微生物區系通過調節宿主的局部和系統免疫反應來影響免疫治療的反應。因此，利用微生物、它們的成分，或兩者兼而有之，可能有助於識別可能有助於癌症免疫療法發展的生物標記物和治療靶點。
微生物區系對腫瘤發生和癌症治療的顯著影響提供了令人信服的證據，表明操縱微生物網路是治療癌症的一種很有前途的策略。特定的微生物或微生物生態系統可以通過許多過程進行修飾，治療方法和途徑正在迅速演變。
微生物干預作為癌症治療藥物。高纖維飲食增加了產生短鏈脂肪酸(SCFA)的有益微生物。益生菌(例如低聚糖)是促進特定細菌生長或活性的非活性物質。益生菌(例如，乳桿菌、雙歧桿菌)包括單個細菌或細菌組合。合生元是益生菌和益生菌的混合物。後生元(如SCFA)是微生物衍生的可溶性產物和代謝物。
抗生素可以消除不利的微生物，但由於特異性不足，可能會降低共生微生物的多樣性，從而導致生態失調。噬菌體可以特異性地清除目標細菌。糞便微生物區系移植(FMT)將整個腸道微生物生態系統轉移給受體。減毒沙門氏菌(溶瘤菌)可以移動到腫瘤組織，在缺氧環境中存活，並在現場釋放特定的分子。納米技術正被應用於通過微生物操縱來治療和預防癌症。含有特定細菌混合物的細菌雞尾酒可以增加特異性抗腫瘤免疫細胞(例如，CD8+INF-γ+T細胞)的數量。
越來越多的證據表明，腸道微生物區系在影響腫瘤發生和癌細胞對治療藥物的反應方面具有重要作用。微生物區系對癌症的顯著影響推動了操縱微生物區系來預防和治療癌症的努力。微生物操作可以作為傳統癌症治療的輔助手段，也可以作為標準治療失敗後的獨立治療。對於這些有希望的策略的應用，還需要在描繪複雜的微生物網路方面做出更大的努力。關於微生物的全部範圍和每種微生物在特定癌症類型中的特定功能的知識仍然有限。在與微生物區系相關的研究中，研究人員必須認識到，小鼠模型可能不能精確地類比人類宿主-微生物區系生態系統。
例如，實驗室小鼠的腸道微生物區系明顯不同於其野生小鼠的腸道微生物區系。在實驗室小鼠中重建野生小鼠的微生物區系可以恢復對腫瘤形成的保護，這突顯了野生和實驗室微生物區系之間的功能差異。此外，移植到小鼠體內的腫瘤細胞不會經歷多步驟的腫瘤發生，也不會與微環境密切相互作用。腫瘤移植程式可以改變腫瘤特性和抗腫瘤免疫，人和鼠微生物區系之間的組成差異明顯地混淆了結果。因此，應該努力開發一種忠實地模仿人類宿主-微生物區系生態系統的模型。在某些特定環境中高度豐富的微生物在功能上不一定重要。
相反，具有實驗證明功能的特定微生物應該成為癌症治療學的靶標。為了深入瞭解複雜的宿主-微生物區系相互作用，結合了微生物學、分子病理學和流行病學的分子病理流行病學(MPE)方法，由於其多層次和多維度的設計，可能是很有前途的。
將微生物組作為改善人類健康的治療手段，是諸多研究期待解決的問題之一。從感染、炎症性疾病乃至肥胖等代謝性疾病，已經有了一些初步探索的成果 。期待在癌症領域，在這些洞見的推動下，微生物組的功能也能得到更深入的理解，早日為癌症診療帶來全新策略。
參考資料
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