TIL療法適用哪些癌症?如何接受TILs細胞免疫治療

近兩年，癌症的治療手段繼手術，放化療，靶向治療後，免疫治療聲名大噪，被譽為攻克癌症的新希望。以CAR-T和PD-1為代表的的免疫療法已經給癌症患者帶來了顛覆性的生存獲益，一部分生存期僅僅幾個月的晚期癌症患者也可以完全根除，近期，備受醫學界和患者關注的實體瘤另一開創性技術TILs（腫瘤浸潤淋巴細胞）在國際上取得了突破性的進展，給晚期癌症患者帶來了新的希望。

目前，美國TILs療法已經在黑色素瘤和宮頸癌兩大癌種獲得了FDA授予的突破性療法稱號，預計這款療法將在2022年上市，一旦獲批，這將成為實體腫瘤首款獲批的過繼性細胞免疫療法。業內專家估計這款相當於量身定制的免疫療法價格也會較高，約在70000~80000美金.

免疫細胞是人體自帶的“醫生”，具體來說，它有三大作用：對外防禦、對內監視、保持自穩。除此之外，其實免疫細胞還有治病的作用。

近期，頂級期刊《Nature》上發表了一項重磅研究，研究顯示，兩名用PD-1無效的兩名晚期肺癌患者，用自身的免疫細菌治療後，竟然得到長期緩解。

一、免疫細胞治療晚期肺癌，兩名患者腫瘤完全消失

此次實驗基於腫瘤浸潤淋巴細胞 (TIL) 療法，該療法此前已在黑色素瘤中顯示出強大的抗癌活性，研究人員一直希望這款免疫療法可以在其他癌症類型上也有可喜的成效。

此次實驗的觀察物件為20名已經接受PD-1單藥治療後初始進展的臨床上難治的晚期非小細胞肺癌患者。研究人員通過手術切取患者的腫瘤組織，從中分離出寶貴的TIL細胞，在體外加入IL-2刺激讓這些免疫細胞擴增。

實驗的結果讓人振奮，在接受治療的患者中，有7成的患者在1個月後出現腫瘤縮小；更驚喜的是，還有兩名患者達到完全緩解，腫瘤完全消失。兩名患者的“無癌”狀態在1年半後仍在持續。

在實驗開展前，非小細胞肺癌一直沒有可靶向的突變，化療和免疫療法成為了主要治療選擇。這項新型免疫療法問世，將給患者帶來新的希望。

二、抗癌“黑科技”——細胞療法TIL

TIL是一種從腫瘤組織中分離出的浸潤淋巴細胞，這些淋巴細胞中有部分是針對腫瘤特異性突變抗原的T細胞，可以給最敵手強力攻擊的的免疫細胞。

當TIL細胞發現在體內的癌細胞後，可調動免疫大軍中深入到腫瘤組織內部。潛伏成功，該細胞就可釋放細胞毒素直接殺傷腫瘤細胞。

研究者卻發現，這種TIL細胞在每個腫瘤患者體內都會存在，但並不是所有患者體內都有足夠的TIL細胞去抗衡敵軍。腫瘤患者體內的氧氣和重要的營養物質都被腫瘤剝奪時，就會導致TIL細胞進入衰竭狀態。

因此TIL療法，就是通過啟動這支“沉睡的軍隊”，重新“喚醒”免疫系統來清除腫瘤。

三、TIL跟其他的免疫療法有何不同？

DC，NK是大家較為熟知的細胞療法，而TIL則有別于這兩種傳統細胞療法，它是基於T細胞的療法。

首先，TIL的免疫細胞的來源有和其他免疫療法有所區別。TIL的免疫細胞來自於腫瘤組織，其他免疫療法大部分來自血液。

其次，新型療法並不是如同傳統療法般擴增回輸，而是確定患者病例中的突變，利用突變資訊找到最有效的突變T細胞，最後專門從腫瘤患者中提取這些細胞出來培養。

最後，TILs細胞經過分離篩選，會加入白細胞介素2進行培養。培養出來的免疫細胞，數位成億，可以確保大量有效的T細胞可以重新注入患者體內，增強“兵力”。

由此可見，TIL對比傳統療法，具有多靶點、腫瘤趨向和浸潤能力強等優勢。

四、TIL療法適用於哪些癌症？

1、黑色素瘤

黑色素瘤是有關TIL療法中最早也是最多的研究，在最新的一次研究中，66例接受過PD-1或靶向治療進展後的極晚期黑色素瘤患者接受TILs治療後，結果顯示：疾病控制率（DCR）高達80.3％；客觀緩解率達到36.4%。

2、晚期結直腸癌

2016年一篇發表的文獻中記載，一名轉移性結直腸癌患者接受了靶向KRAS G12D突變的TIL治療後，患者肺部的7個轉移灶中有6個明顯縮小，其中3個完全消失。

3、晚期肺癌

由莫菲特癌症研究中心開展的肺小細胞肺癌實驗中，Ⅰ期臨床結果公佈，TIL療法可達到25%的總緩解率，其中2名患者達到持久的完全緩解。大部分患者在接受TILs治療後，腫瘤病灶都有所縮小，病灶直徑平均縮小38%！

4、晚期宮頸癌

LN-145基於自體腫瘤浸潤淋巴細胞（TIL）研發的另一款針對其他實體腫瘤的療法。在第二階段試驗中，27名患者，平均注入280億TILs細胞，結果顯示：客觀緩解率（ORR）44%，完全緩解率（CR）11%，疾病控制率（DCR）高達85%。

5、轉移性乳腺癌

刊登在2018年《自然醫學》的案例上，一名性激素陽性轉移性乳腺癌患者接受了4種突變蛋白的TILs。治療22個月後，患者腫瘤完全消失，且4年後仍未出現進展或復發。

6、肉瘤

在研究人員首次公佈了TIL和抗PD1療法聯合治療骨肉瘤的安全性和有效性中，結果顯示：客觀緩解率（ORR）達到33.3%，並且10例患者中有2位患者出現完全緩解。

7、卵巢癌

6例晚期轉移性卵巢癌接受TIL療法，再接受低劑量IL-2和nivolumab，結果顯示，一名患者獲得了部分緩解，其他五名患者經歷了長達12個月的疾病穩定期。

五、TILs療法的治療步驟

第一步，我們得到病人的腫瘤組織塊，其中混雜著體積較大的腫瘤細胞以及體積小而圓的T淋巴細胞

第二步，將不同種類的T淋巴細胞在細胞板上克隆化，並加入高濃度的IL-2來選擇培養;

第三步，在IL-2的刺激下不同種類的T淋巴細胞都得到了克隆擴增，形成了細胞群;

第四步，用病人的腫瘤細胞和擴增後的T淋巴細胞反應，凡是能夠發生殺瘤效應的T淋巴細胞群作為陽性TIL群留下，其餘的丟棄

第五步，用負載了腫瘤特異性抗原的樹突狀細胞(DC)進一步擴增培養腫瘤特異性的TIL;最後，回輸給預先做了清髓的腫瘤病人。

六、如何才能接受TILs細胞免疫治療

目前，這款新型的免疫療法暫未上市，但在全球範圍內開展了多項針對各類實體腫瘤(非小細胞肺癌，結直腸癌，卵巢癌，黑色素瘤…)的臨床試驗，想參加的患者可以登錄全球腫瘤醫生網-醫學部諮詢入組資訊